丙型肝炎的治療已進入全口服直接抗病毒藥物時代。近年來，所有HCV基因型的持續病毒學應答率（SVR）都大于90%，但肝硬化患者仍然是最難以治療的。針對HCV基因4型與6型肝硬化患者的研究數據比較有限?；?型肝硬化患者亟需新的額外的策略以獲得與基因1型肝硬化患者相似的SVR。本文概述了目前可用的治療HCV所有基因型肝硬化患者的治療方案，并給出管理策略。
治療選擇
基因1型
丙型肝炎患者的治療選擇因不同基因型而異。一直以來，HCV基因1型是最難治療的基因型。目前有3種治療方案獲批用于治療基因1型，這3種治療方案或可用于治療丙型肝炎肝硬化患者。
上述建議的數據均來自具有里程碑意義的研究，這些研究評估了DAAs組合治療HCV的療效。
基因2型
目前HCV基因2型丙型肝炎的標準治療是：sofosbuvir+ribavirin治療12周。對聚乙二醇干擾素+ribavirin聯合治療失敗的患者，推薦使用sofosbuvir+ribavirin治療16周，另一種替代方案是聚乙二醇干擾素+ribavirin+ sofosbuvir治療12周。
針對基因2型肝硬化患者，未經治療肝硬化患者與接受過治療的肝硬化患者均應延長治療至16周，盡管尚無前瞻性臨床數據評估這一方案。
對治療失敗的基因2型肝硬化患者，目前AASLD / IDSA指南推薦，臨床醫生應延長治療至16周。但是兩項研究給出了相互矛盾的結果。作者的偏好是，針對未經治療肝硬化患者及治療無應答患者，治療延長至16周。此外，另一種方案是聚乙二醇干擾素+ribavirin+ sofosbuvir治療12周。盡管治療的趨勢是從治療方案中去除干擾素，但包含干擾素的治療方案仍然是可以耐受干擾素的肝硬化患者的另一種治療選擇。
基因3型
基因3型已成為最難獲得SVR的基因型，這一困難尤其體現在肝硬化患者身上。針對基因3型感染患者，無論是否伴肝硬化，目前的推薦治療是sofosbuvir 400mg + ribavirin(1000-1200mg)治療24周。24周的治療持續時間是基于Valence研究，該研究納入了250名未經治療和接受過治療的HCV基因3型患者。研究結果顯示，總體SVR率為84%，未經治療受試者的SVR率高于接受過治療的受試者（93% vs 77%）?；?型肝硬化未經治療患者的SVR率為92%，而接受過治療的患者的SVR為60%。上述研究的SVR率高于Fission與Fusion研究治療12周或16周的SVR率。
另一種獲得批準的替代治療方案為三聯治療：可耐受干擾素的患者，采用聚乙二醇干擾素α+ ribavirin +sofosbuvir治療12周。該方案基于一項近期報告，該報告指出，基因3型肝硬化患者接受重復干擾素+ ribavirin+ sofosbuvir治療獲得了83%的SVR率。
對于基因3型肝硬化患者，研究者探討了其他治療方案。一項近期報告，22例對干擾素治療失敗的基因3型肝硬化患者中，16例患者獲得了SVR。另一種方案是，NS5A抑制劑daclatasvir + sofosbuvir無ribavirin組合治療12周。Ally研究的3期研究評估了daclatasvir + sofosbuvir 無ribavirin 治療12周的療效。該研究共納入了101名未經治療的HCV患者（19名肝硬化），51名接受過治療的HCV患者（13名肝硬化），daclatasvir + sofosbuvir治療12周的肝硬化患者的總體SVR率為62%，未經治療患者的SVR率為58%，接受過治療的患者的SVR率為69%。
目前，未經治療的基因3型肝硬化患者采用可能sofosbuvir+ribavirin治療24周可獲得理想的SVR率。然而，接受過治療的的基因3型肝硬化患者仍然需要新的治療方案?；?型肝硬化患者的SVR率仍然令人失望。采用第二代NS5A抑制劑聯合其他DAAs治療更長持續時間，可能會獲得與基因1型或2型同樣的SVR率。
基因4型
針對基因4型感染患者，推薦治療為：聚乙二醇干擾素+ribavirin治療36-48周。相比于基因1,2,3型，針對基因4型肝硬化患者的研究數據比較缺乏。當前，推薦3種口服DAA組合療法，包括paritaprevir+ombitasvir+基于體重的ribavirin治療12周；ledipasvir + sofosbuvir治療12周；sofosbuvir + ribavirin治療24周。
基因5和6型
針對基因5型患者，包括肝硬化患者，當前建議為三聯療法：PEG-IFN+ ribavirin + sofosbuvir400mg。
針對基因6型患者，關于肝硬化患者的數據較少，推薦治療為：sofosbuvir+ ledipasvir治療12周。
針對肝硬化患者的監測取決于ribavirin的使用。使用ribavirin治療的肝硬化患者應在治療第0、1、2、4周監測全血細胞計數；未使用ribavirin治療的肝硬化患者，如果考慮延長治療，應在治療12周及24周監測全血細胞計數。此外，還應評估藥物相互作用。
總結
綜上所述，代償期肝硬化患者將獲得與無肝硬化患者相仿的SVR率；基因3型肝硬化患者最需要新的治療方案，因為該類人群的治療方案仍不明確；一旦獲得SVR，仍需監測患者的并發癥，包括靜脈曲張、失代償和肝細胞癌。
肝硬化患者的治療方案
許吉成副主任醫師
哈爾濱市第一醫院消化內科
2018-09-041822次
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王笑梅
主任醫師北京地壇醫院
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王笑梅
主任醫師北京地壇醫院
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李蘊銣
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